Фон

Юглон, природна сполука нафтохінону, виявляє потужну протипухлинну дію, але має клінічні обмеження через погану розчинність, низьку біодоступність і системну токсичність. Хоча стратегії активації ліків, що реагують на мікрооточення пухлини, пропонують багатообіцяюче рішення, досягнення точного просторового контролю над перетворенням нетоксичних прекурсорів у цитотоксичні агенти залишається серйозною проблемою.

методи

Ми розробили DHN@Pt/PtMBCPsNSs, нанорозмірний соносенсибілізатор на основі платини (Pt) і метиленового синього (MB), щоб уможливити синтез юглону в пухлинах за запитом, викликаний ультразвуком. Систему оцінювали на моделях раку сечового міхура, включаючи лінії клітин, органоїди, отримані пацієнтом (PDO) і моделі ксенотрансплантата пухлини пацієнта (PDX), оцінюючи поглинання пухлиною, внутрішньоклітинний розподіл, модуляцію гіпоксії («H₂О₂-О₂-¹О₂“Каскад), маркери окисного стресу (SOD, GSH, MDA, GSSG) і шляхи загибелі клітин (апоптоз/піроптоз). Для з'ясування молекулярних механізмів було проведено секвенування транскриптомів.

Результати

DHN@Pt/PtMBCPsNS були інтернализовані клітинами UMUC-3 і T24 і переважно накопичувалися в мітохондріальних компартментах. Компоненти на основі платини каталітично вичерпали GSH через окисно-відновний цикл. DHN@Pt/PtMBCPsNS викликали виробництво O₂ і ¹O₂ після місцевого ультразвукового опромінення, полегшення гіпоксії та селективного перетворення дигідроксинафталіну (ДГН) на юглон у пухлинах, що знижує системну токсичність юглону. Наносистема ще більше порушила клітинний окисно-відновний баланс, викликавши виснаження антиоксидантного захисту (SOD і GSH) і зниження співвідношення GSH / GSSG. Експерименти з клітинами in vitro та експерименти з PDO продемонстрували, що DHN@Pt/PtMBCPsNSs у поєднанні з ультразвуковим опроміненням можуть значно пригнічувати проліферацію клітин раку сечового міхура, індукувати апоптоз і регулювати піроптоз через сигнальний шлях каспази 3/GSDME, опосередкований ROS. У моделі PDX DHN@Pt/PtMBCPsNSs накопичувалися в місці пухлини та значно пригнічували ріст пухлини під УЗ-опроміненням.

Висновки

Будучи новим соносенсибілізатором і індуктором піроптозу, DHN@Pt/PtMBCPsNSs досягають точного синергічного ефекту хіміотерапії та сонодинамічної терапії в клітинах, одночасно мінімізуючи несприятливий вплив на нормальні клітини та долаючи обмеження, пов’язані з природними хіміотерапевтичними агентами. Цей підхід може сприяти клінічній трансляції природних протипухлинних засобів.

Графічний Анотація